Diagnosen stilles ofte på baggrund af udseendet. Røntgenundersøgelse af knogler, herunder knoglealder, kan bekræfte diagnosen inden 4-5 års alderen, hvorefter vækst og knoglealder følges ad. Gentest kan i 70% af tilfældende bekræfte diagnosen.

For at stille diagnosen Sotos syndrom, skal følgende oplysninger og fund vurderes

• Høj fødselsvægt, omkring 4000g ved terminen. En vægt over gennemsnitsværdi, der kan holde sig i flere år.
• Lang fødselslængde, ofte 53 cm eller mere ved terminen. Der er forøget længdevækst de første 2-4 leveår, og knoglealderen er forøget. Dette udjævner sig i de efterfølgende år, hvor knoglealderen bliver normal, og sluthøjden bliver oftest ikke mere end gennemsnitshøjden for normalbefolkningen.
• Videnskabelige undersøgelser har ikke givet holdepunkter for, at der er tale om øget produktion af hormoner. Øget stofskifte kan forekomme.
• Der kan være problemer i nyfødthedsperioden i forbindelse med mor-/barntilpasning, vejrtrækning, gulsot, svøbe-/sutte-/spiseteknik. Børnene kan de efterfølgende år savle en del, og der kan være manglende lyst til at tygge. Ikke sjældent er der underbid.
• Store hænder og fødder.
• Hovedfaconen oftest bådformet (dolichophali). Panden er fremstående (frontal bossing) og forreste hårgrænse vigende (høj pande).
• Personer med Sotos syndrom kan have grove ansigtstræk.
• Høj og smal gane. Der er ofte tidligt tandfrembrud, både af mælketænder og blivende tænder. Nogle børn mangler anlæg for blivende hjørnetænder. Hagen er tilspidset og noget smal.
• Børnene er noget klodsede med akavet gangfunktion, forsinket sprogudvikling og forsinkede milepæle, såvel motoriske som psykiske.
• Der kan være opmærksomhedsproblemer og perceptionsproblemer. Der kan være finmotoriske problemer og dårlig øje-/håndkoordination.
• Armspand (armenes spændvidde) er større end eller lig med legemeshøjden.
• Hjernens opbygning er normal med helt normal struktur. I nogle tilfælde ses forstørrede hulrum. Der ses ofte et uspecifikt abnormt EEG og enkelte har epilepsi.
• Cirka 15% har nedsat glukosetolerans, og hos ca. 20% er der diabetes mellitus (sukkersyge) i familien.
• En del børn får tidligere pubertet end normalt. Enkelte allerede fra 5-6 års alderen.
• De fleste børn, ca. 85%, har mild til moderat mental retardering, men spredningen på intelligenskvotient er meget stor.
• Der findes normale kromosomer, men Sotos syndrom er utvivlsom genbestemt, og hos enkelte familier har man fundet flere medlemmer med Sotos syndrom, tydende på dels vigende, dels dominant arvegang.